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Jun 21, 2023

Transição de fase e montagem complexa de remodelação são importantes para SS18

Nature Communications volume 13, número do artigo: 2724 (2022) Citar este artigo 2758 Acessos 4 Citações 1 Altmetric Metrics detalhes A oncoproteína SS18-SSX é uma marca registrada dos sarcomas sinoviais. No entanto,

Nature Communications volume 13, número do artigo: 2724 (2022) Citar este artigo

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A oncoproteína SS18-SSX é uma marca registrada dos sarcomas sinoviais. No entanto, como parte da proteína de fusão SS18-SSX, a função do SS18 permanece obscura. Aqui, descrevemos as estruturas dos subcomplexos SS18/BRG1 humano e SNF11/SNF2 de levedura. Ambos os subcomplexos se reúnem em heterodímeros que compartilham uma conformação semelhante, sugerindo que o SNF11 pode ser um homólogo do SS18 em complexos de remodelação da cromatina. É importante ressaltar que nosso estudo mostra que a auto-associação da região intrinsecamente desordenada, domínio QPGY, leva à separação de fases líquido-líquido (LLPS) de SS18 ou SS18-SSX e ao subsequente recrutamento de BRG1 em condensados ​​separados por fases. Além disso, nossos resultados mostram que os resíduos de tirosina no domínio QPGY desempenham um papel decisivo no LLPS de SS18 ou SS18-SSX. Perturbações da ligação de SS18-SSX LLPS ou SS18-SSX ao BRG1 prejudicam a transformação de células NIH3T3 por SS18-SSX. Nossos dados demonstram que tanto o LLPS quanto a montagem em remodeladores da cromatina contribuem para a atividade oncogênica do SS18-SSX nos sarcomas sinoviais.

O sarcoma sinovial (SyS) é uma neoplasia maligna que representa 10–20% de todos os tumores de tecidos moles com mau prognóstico em adultos jovens1. A característica genética marcante do SyS é a translocação cromossômica recorrente e específica, t(X;18)(p11.2;q11.2), na qual o gene SS18 no cromossomo 18 é fundido a um dos três genes intimamente relacionados no Cromossomo X, SSX1, SSX2 e raramente SSX42,3,4, resultando em um gene de fusão SS18-SSX. Esta notável translocação está presente em praticamente 100% dos sarcomas sinoviais e é frequentemente a única aberração citogenética1. Contrastando com as translocações convencionais em outros sarcomas de tecidos moles, a proteína de oncofusão SS18-SSX não possui um domínio de ligação ao DNA e acredita-se que exerça sua atividade combinando-se com outros modificadores da cromatina5.

O complexo de remodelação da cromatina dependente de ATP BAF, também conhecido como complexo SWI/SNF de mamíferos, é um remodelador de múltiplas subunidades e é crucial para regular a expressão gênica e a programação do desenvolvimento. A desregulação do complexo BAF leva a distúrbios neurológicos e malignidades humanas6. Além disso, SS18, como parte da quimera SS18-SSX, é uma subunidade integral do complexo canônico BAF (CBAF) ligando-se ao complexo CBAF através da interação com a subunidade catalítica BRG1 ou BRM7,8,9,10. A arquitetura recentemente obtida do complexo CBAF humano forneceu algumas informações estruturais sobre a montagem complexa e a remodelação da cromatina, no entanto, as informações estruturais sobre SS18 no complexo CBAF montado são limitadas . Notavelmente, é específico para SyS que a competição entre SS18 e SS18-SSX pela montagem dentro do complexo CBAF leva a um complexo bioquimicamente aberrante e, assim, interrompe a expressão genética .

Foi relatado que a deleção de 181 aminoácidos N-terminais da oncoproteína SS18-SSX1 causa a perda de sua atividade transformadora . Esta observação, juntamente com os resultados que mostram que a superexpressão de SS18 ou SSX por si só não gera tumores, implicou que ambos os parceiros de SS18-SSX desempenham papéis importantes na sarcomagênese sinovial . Além disso, SS18 ou SS18-SSX apresenta um domínio de sequência de baixa complexidade (LCD), que é rico em glutamina, prolina, glicina e tirosina (o domínio QPGY) e é importante para a atividade transcricional . Notavelmente, foi relatado que os LCDs intrinsecamente desordenados da família de proteínas oncofusion FUS / EWS / TAF15 (FET) envolvem a formação de condensados ​​​​protéicos dinâmicos através de um processo físico conhecido como separação de fase líquido-líquido (LLPS) que controla a transcrição genética . . Coletivamente, é de grande importância testar o papel do SS18 na oncofusão SS18-SSX1 através da sua ligação ao complexo CBAF ou ao domínio QPGY na ocorrência e desenvolvimento de SyS. Neste estudo, relatamos as estruturas cristalinas do heterodímero SS18 / BRG1 humano derivado do complexo CBAF de mamífero e do heterodímero SNF11 / SNF2 de levedura derivado do complexo SWI / SNF de S. cerevisiae, com resolução de 2,39 e 2,15 Å, respectivamente. Além disso, nossos resultados revelam que o LCD de SS18 ou SS18-SSX (domínio QPGY) pode levar a LLPS através da autoassociação mediada por resíduos de tirosina. Nosso estudo sugere que a separação de fases do SS18-SSX e a ligação do SS18-SSX ao complexo de remodelação da cromatina são importantes para a atividade de transformação da oncoproteína SS18-SSX.